七味白朮散調節腸道微生態的物質基礎

七味白朮散調節腸道微生態的物質基礎 

王歡, 曾奧, 曹蓉, 郭照輝, 賀又舜, 譚週進 王歡, 曹蓉, 賀又舜, 譚週進,湖南中醫藥大學湖南省長沙市410208 曾奧, 郭照輝,湖南省微生物研究院湖南省長沙市410009 譚週進,教授, 博士生指導教授, 主要從事中醫藥微生態學的研究. 基金計畫: 國家自然科學基金資助計畫, No. 81173214. 作者貢獻分佈: 

本文述評由王歡、曾奧及曹蓉完成; 郭照輝、賀又舜及譚週進審校. 通訊作者: 譚週進, 教授, 410208, 湖南省長沙市含浦科教園區象嘴路, 湖南中醫藥大學.tanzhjin@sohu.com 電話: 0731-85381154 收稿日期: 2014-01-08 修回日期: 2014-03-24 接受日期: 2014-04-03 線上出版日期: 2014-05-08 

 摘要 七味白術散是治療小兒腹瀉的經典名方, 是在補氣首方四君子湯的基礎上加木香、藿香及葛根組成, 具有促進腸道有益菌的增長, 調整腸道微生態的作用.目前單味中藥有效物質基礎研究仍比較滯後, 中藥有效成分影響腸道微生物的機制仍比較模糊. 

本文總結了近年來七味白術散調整腸道微生態的主要研究成果, 對七味白術散的主要化學組成、可能影響腸道微生物的化學組分進行了綜述, 分析了七味白術散影響腸道微生態的可能機制, 以期為中藥與腸道菌群相互作用研究提供理論依據. 關鍵字:七味白術散; 腸道微生物; 物質基礎; 中醫藥微生態 核心提示:七味白術散中人參皂苷, 白術多醣(atractylodes macrocephalaon polysaccharide)和茯苓多醣能提升免疫力, 對益生菌的促進效果優於腸道致病菌或條件致病菌; 而香甘草酸, 藿香揮發油和木香萃取物等對腸道常見致病菌的生長有直接的抑製作用. 方中對腸道微生物具有促進作用的多為補益類中藥, 具有抑製作用的多為清熱類中藥. 引用：王歡, 曾奧, 曹蓉, 郭照輝, 賀又舜, 譚週進. 七味白術散調節腸道微生態的物質基礎. 世界華人消化雜誌 2014; 22(13): 1773-1777 Mechanisms underlying regulatory effects of Qiweibaizhusan on intestinal microecology Huan Wang, Ao Zeng, Rong Cao, Zhao-Hui Guo, You-Shun He, Zhou-Jin Tan Huan Wang, Rong Cao, You-Shun He, Zhou-Jin Tan, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, Hu'nan Province, China Ao Zeng, Zhao-Hui Guo, Hunan Institute of Microbiology, Changsha 410009, Hu'nan Province, China Supported by : National Natural Science Foundation of China, No. 81173214. Correspondence to : Zhou-Jin Tan, Professor, Hu'nan University of Chinese Medicine, Xiangzui Road, Hanpu Kejiao Zone, Changsha 410208, Hu'nan Province, China.tanzhjin@sohu.com Received: January 8, 2014 Revised: March 24, 2014 Accepted: April 3, 2014 Published online: May 8, 2014 Abstract Qiweibaizhusan is composed of Sijunzitang, Radix Aucklandiae, Agastache rugosus and Radix Puerariae, with the function of regulating intestinal microecology. Now, the mechanisms of action of its Chinese medicine ingredients view still ingredients in this sperents in this ingredients view in jectobsly this 相同, this ing redients in view sper​​l. chemical ingredient in Qiweibaizhusan and possible chemical ingredients influencing the intestinal microbes. We also discuss the possible mechanisms of regulatory effects of Qiweibaizhusan on intestinal microecology, with anoo testects of Qiweibaizhusan on intestinal microecology, with aned in testvid . Key Words: Qiweibaizhusan; Intestinal microorganisms; Mechanism; Chinese medicine microecology Citation: Wang H, Zeng A, Cao R, Guo ZH, He YS, Tan ZJ. Mechanisms underlying regulatory effects of Qiweibaizhusan on intestinal microecology.  Shijie Huaren Xiaohua Zazhi  2014; 22(13): 17737 URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i13/1773.htm DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i13.1773 0 

引言 

腸道微生物已成為生命科學中系統生物學的一個熱門研究領域, 人們已開始把腸道微生態系統看成人體內部的第9大系統

[ 1 ]. 人體腸道微生物的基因總量至少是人體的100倍

[ 2 ], 腸道微生物能夠編碼多種人體自身不能合成的蛋白質, 且大多數仍沒被勘探, 被認為是人體基因組和人體腸道基因組共同調控人體的新陳代謝和大部分多基因疾病的病理生理

[ 3 ]. 除此之外, 腸道微生物能夠分泌大量的藥物代謝酶(如水解、還原酶類等)

[ 4 ], 這些酶不僅能夠將中藥的細胞壁破裂, 使有效成分得以溶出, 提高中藥的利用率, 也能夠透過"生物活化"使無活性的物質轉變為有活性的藥理成分, 同時可使有毒的物質無毒化. 反之, 某些活性成分能夠作用於腸道微生物, 起到調整腸道微生態的作用. 中藥和腸道菌群的相互作用對研究中藥藥效的發揮以及胃腸道消化系統疾病的治療具有重要的意義. 七味白術散由四君子湯加木香、藿香和葛根組成, 四君子湯為補氣首方, 木香、藿香芳香和胃, 葛根生津止渴止瀉. 部分研究已證實, 補益類中藥能夠促進有益微生物的生長, 調整腸道微生態[ 5 - 8 ]; 許多清熱類中藥(如木香、藿香等)對細菌、真菌、螺旋體、病毒等多類微生物有不同程度的抑製作用[ 9 - 11 ]; 中藥配伍或組成複方後的促菌和抗菌作用範圍可以互補、擴大乃至協同增效. Li等[ 12 ]和Jia等[ 13 ]報道, 補益類中藥中的多醣、皂苷和黃酮等一些幾乎不能被吸收的物質通過與腸道菌群多靶點、多途徑的作用, 從而調整腸道菌群構成及腸道粘膜結構以達到平衡腸道微生態的目的, 故關注多醣、皂苷內物質能夠成為尋找補益類中藥中影響腸道微生物物質基礎的突破口. 中醫用藥之精華在於複方, 精華之處也帶有"神秘"之處的色彩, 目前現代研究中仍比較少見七味白術散單味中藥和單體活性成分對腸道微生物影響的報導, 難以確定其影響腸道微生物的關鍵活性成分, 

本文綜述七味白術散中七味藥的化學組分以及可能影響腸道微生物的化學組分的研究進展,為今後進一步研究七味白術散影響腸道微生物的物質基礎提供相關理論依據. 1 七味白術散對腸道微生態的調節作用 七味白術散是對多種胃腸道疾病具有很好療效的經典方, 為了探討其療效機制, 採用微生態學方法對七味白術散治療腸道菌群失調腹瀉的效果與機制進行了大量研究.透過抗生素聯用造模、傳統和超微中藥治療、傳統微生物計數和腸道酶活性分析, 明確了七味白術散能夠促進雙歧桿菌、乳酸菌、酵母菌等有益菌的生長, 並提高腸道酶活性, 改善腸道微生態[ 14 - 18 ]. 從腸道內分離鑑定了兩株與七味白術散療效相關的酵母菌, 證明七味白術散對這些酵母菌的生長具有明顯的促進作用[ 19 ],對闡明七味白術散調整腸道微生態的機制及新藥開發提供了有力的證據. 在體內療效基礎上, 還進一步在體外探討了七味白術散及其單味藥對常見腸道(條件)致病菌的抑製作用和對酵母菌生長的影響, 證實七味白術散對金黃色葡萄球菌、產氣桿菌和沙門氏菌具有明顯的抑菌作用, 其中主要的抑菌藥物為人參和甘草; 茯苓、白術、葛根及七味白術散複方對腸道酵母菌有促進作用[ 20 , 21 ], 

這些研究結果為七味白術散復調節腸道菌群提供了體外的試驗支持. 近來, 以核酸序列分析為基礎的宏基因組學的興起, 為微生態的發展帶來了更大的突破[ 22 ], 通過建立一種基於PCR分析分子多樣性的小鼠腸道菌群宏基因組提取方法[ 23 ], 採用擴增核醣體限制性酵素切片斷分析(amplified ribosomal DNA restriction analysis, ARDRA)技術分析了七味白術散對菌叢失衡小鼠腸道細菌和腸道乳桿菌分子多樣性的影響, 證實七味白術散能夠調節小鼠腸道微生物, 恢復腸道細菌和乳酸桿菌多樣性[ 24 ]. 進一步採用基於16S rRNA的末端限制性片段長度多樣性(terminal restriction fragment length polymorphism, T-RFLP)分析技術等分子生物學技術來深入進行相關內容研究, 可望為深入揭示七味白術散調節腸道微生態提供更詳實地實驗依據. 2 四君子湯調節腸道微生態的物質基礎 四君子湯為治療脾虛型腹瀉的名方, 菌群失調型腹瀉也可視為脾虛型腹瀉. 許多研究證實, 四君子湯複方能夠促進腸粘膜損傷修復及正常菌群的增長, 是一種理想的微生態調節劑[ 25 , 26 ], 由人參、白朮、茯苓和甘草組成. 人參的主要有效成分為人參皂苷和人參多醣, 也包括一些揮發性成分, 有機酸以及其酯, 酶類, 蛋白質、多肽類、木質素、甾醇及其苷, 含氮化合物以及維生素類等[ 27 , 28 ]. 目前仍未見到有關於人參活性成分與腸道有益菌相互作用的報道. 也有報道顯示, 含量較少的水溶性蛋白和人參炔醇對綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和紅色毛癬菌等一些腸菌具有直接的抑製作用[ 28 , 29 ], 皂苷類可透過提高胃腸道免疫力來間接增強抗細菌和病毒的能力[ 30 ]. 白術的化學成分為揮發油(主要為蒼術醇和蒼術酮)和多醣、氨基酸、維生素A和白術內酯等[ 31 ]. 對白術活性成分的研究主要集中在蒼術醇和白術內酯, 而對多醣和氨基酸的研究相對較少. 白術內酯的藥理作用研究主要集中在提高免疫力和抗腫瘤方面, 而對微生物影響的研究未見報道[ 32 ]. 田碧文等[ 33 ]報道中藥白術對雙歧桿菌有明顯的促生作用; 劉麗莎等[ 34 ]從白術、陳皮、靈芝、枸杞、太子參、五味子、黨參、地黃的體外篩選結果表明, 白術浸提液對雙歧桿菌的增殖最為明顯; 提取了白術多醣(atractylodes macrocephalaon polysaccharide, AMP), 而AMP對益生菌的促生結果表明: AMP對多種雙歧桿菌的生長具有良好的促進作用. 白術粗多醣對櫻桃谷鴨腸道微生物影響的體內實驗[ 35 ]也顯示: 飼糧中添加白術多醣能夠明顯促進雙歧桿菌和乳桿菌的生長並抑制有害微生物的繁殖,達到改善鴨腸道微生物區系環境的目的. 茯苓為多孔科臥孔菌屬真菌茯苓的乾燥菌核, 是常用中藥. 茯苓應用廣泛, 其主要成分為茯苓三萜和多醣類化合物, 並且不斷有新的化合物從茯苓中得到分離與鑑定[ 36 , 37 ], 也包括少量蛋白質和一些含量極微的化合物[ 38 ]. 曹俊敏等[ 39 ]透過觀察茯苓、白術及當歸等中藥對腸道正常菌群的影響, 發現茯苓、白術均對腸道正常菌叢的生長有促進作用, 尤以白術為佳. 鐘熊等[ 40 ]對白術、茯苓多醣的體外胃腸道代謝研究發現, 腸道菌群對白術、茯苓多醣的代謝強於人工胃液與腸液的代謝作用, 且腸道菌群對白術的代謝略強於茯苓. 總之, 茯苓多醣也能促進腸道有益菌的增殖. 另有研究顯示, 茯苓的100%煎劑對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌及大腸桿菌均有抑製作用, 但抑製作用不強[ 41 ]. 甘草為極為常用的一味補益中藥, 一般在中藥複方中用量較少, 起調和諸藥的作用. 其主要化學成分為: 三萜皂苷類、多醣類、香豆素類、生物鹼類、黃酮類和氨基酸等[ 42 ]. 董永軍等[ 43 ]在雞飼料中添加甘草多醣, 並與添加抗生素對照研究添加物對雞腸道微生物的調控, 結果表明甘草多醣能夠促進腸道優勢菌群的生長, 而抗生素則抑制了腸道有害菌及優勢菌群. 另據報道, 甘草提取液及甘草酸對金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、福氏志賀氏菌、乙型副傷寒沙門氏菌等細菌皆表現出不同程度的抑菌作用[ 44 , 45 ]. 3 木香、藿香和葛根調節腸道微生態的物質基礎 藿香, 辛溫而芳香化濕, 和胃止嘔, 可調和中焦樞機, 協調氣機升降, 增強去濕之效. 揮發油成分是藿香的主要成分之一, 油中主成分為廣藿香醇(patchouli alcoho1), 另有α-、β-和γ-廣藿香萜烯(α-, β-, γ-pat-choulene)、廣藿香萜醇(patchoulenol)、廣藿香酮(pogostone )、丁香烯等[ 46 ]; 藿香非揮發油成分(即水溶性成分)不斷有新的活性物質被發現, 包括黃酮類和糖苷類等一些物質[ 47 , 48 ]. 藿香提取物具有良好的抗細菌和真菌能力, 如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、志賀氏菌等一些常見的腸道菌群[ 49 , 50 ]. 劉曉蓉等[ 51 ]通過比較藿香的乙醚、乙醇和水提取物的抑菌活性可知, 乙醚乙醇萃取物的抑菌效果均強於水提物, 水提物加熱至100 ℃後甚至喪失抑菌活性, 說明藿香抑菌活性主要在於揮發油成分. 木香具有行氣止痛、溫中和胃之功效, 其有效成分主要為萜類(種類繁多, 如半萜內酯和三萜類), 還有生物鹼、蒽醌、黃酮等其他類. 木香萃取物也能夠表現出一定的抑菌作用, 其揮發油成分[ 52 ], 三氯甲烷提取物[ 53 ], 醇提取均對鏈球菌、金黃色葡萄球菌和黴菌表現出抑菌效果, 對大腸桿菌沒有效果, 總生物鹼無抗菌作用, 其水提取對細菌也無效. 由此可知, 木香的抗菌成分很可能為萜類物質. 葛根本是解表藥, 其味甘辛, 性平, 入脾胃二經. 但葛根還有另外一種功能, 即升發陽氣, 生津止渴. 葛根中含有豐富的氨基酸和礦物質[ 54 ] , 特別是一些人體不能合成的氨基酸, 其他化學物質還包括葛根苷、皂角苷、三萜類化合物、生物鹼以及近年來極其備受關注的異黃酮類(葛根素、大豆苷元和大豆苷)物質[ 55 ]. 雖然葛根含有皂苷和多醣類物質, 但目前仍未看到葛根促菌的報道. 相關研究表明, 葛根粗多醣[ 56 ]和葛根素[ 57 ]對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌均表現出一定的抑製作用. 4 結論 綜合近年來國內外關於中醫藥對腸道微生物影響的研究, 以及上述七味白術散物質基礎研究和藥理藥效研究的進展, 七味白術散影響腸道微生物的可能機制如下: (1)補益類中藥中的皂苷和多醣[ 28 , 34 , 35 , 39 , 40 , 43 ]類物質對腸道微生物的生物的生長均有促進作用, 但對益生菌的促進效果優於腸道致病菌或條件致病菌[ 58 ], 如人參皂苷, AMP和茯苓多醣等. 因此體內長得很好的益生菌競爭性的抑制了其他微生物的生長. 值得一提的是, 目前認為中藥皂苷大多數是螺甾烷及其生源相似的甾族化合物的低聚醣、三萜類化合物的低聚醣[ 59 ], 而低聚醣則已是運用非常廣泛的益生元, 這就為中藥皂苷能夠促進益生菌的增長提供了理論基礎; (2)中藥中的某些成分對腸道微生物的生長具有直接的抑製作用, 如甘草酸[ 45 ], 藿香揮發油[ 51 ]和木香提取物在體外具有直接的抑菌和殺菌作用; (3)某些中藥既能促進有益菌的增長, 又能抑制腸道致病菌的生長. 如人參皂苷可能是促進腸道益生菌的物質基礎, 而人參中含量較少的水溶性蛋白具有直接抑制條件致病菌生長的能力[ 28 , 29 ]; 甘草多醣能夠促進腸道優勢菌群的生長, 甘草酸則對胃腸道常見條件致病菌表現出不同程度的抑製作用[ 44 , 45 ]; (4)補益類中藥能夠提昇機體免疫力, 增強腹腔巨噬細胞的活性. 如茯苓多醣、白術多醣[ 60 ]等均具有增強身體免疫功能的能力, 從而間接調整腸道微生態. 由此可知, 七味白術散影響腸道微生物的作用是多靶點、多途徑的, 其影響腸道微生物的物質基礎是一個系統性工程, 在各種有效成分功能的基礎上還有各成分之間的協同增效, 此項工作仍需大量的基礎性研究. 傳統中藥與腸道菌叢的相互作用已成為中醫藥微生態這一熱門領域中藥研究內容, 但目前單味中藥有效物質基礎研究仍比較滯後, 中藥有效成分影響腸道微生物的機制仍比較模糊,且研究方法比較單一, 多用微生物直接培養法, 而從分子層面探討中藥與腸道微生物相互作用的相關研究還剛起步. 今後的中醫藥微生態學研究應多從微觀方面把握. 評論 背景資料 微生態學已運用於現代中藥的研究, 儘管起步不久, 但其涉及中醫學諸多方面, 有望通過微生態學方面來開啟中醫藥的神秘大門, 促進中醫藥的現代化、標準化和國際化的進程. 同行評審者 沈克平, 主任醫師, 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 研發前沿 現在研究已證實, 七味白術散能夠調整腸道微生態來治療腸道腹瀉. 目前據文獻報道, 能夠影響腸道微生物的活性成分研究非常少, 且大多為預測性的報道. 今後應多從微觀方面研究其影響腸道微生物的物質基礎. 相關報道 腸道微生物能夠分泌大量的藥物代謝酶(水解、還原酶類等), 這些酶不僅能經破壁使有效成分溶出, 還能通過"生物活化"使無活性的物質轉變為有活性的藥理成分, 同時可使有毒的物質無毒化. 創新盤點 本文依照總-分-總的順序, 先在說明七味白術散能夠調節腸道微生態的基礎上, 繼而分別分析各單味藥能夠影響腸道微生物的物質基礎, 最後總結歸納七味白術散影響腸道微生物的可能機制. 該類評述某一類中藥複方影響腸道微生態物質基礎的文章在國內尚屬首例. 應用要點 七味白術散對於菌叢失調型腹瀉, 透過高者(腸道內異常增長的機會菌)抑之, 下者(受抗生素或其他因素影響而下降的有益菌)舉之的方式調整腸道微生態,從而達到治療胃腸道疾病的功效, 是一種良好的微生態製劑. 同行評價 七味白術散是腸道疾病採用方劑, 稿件綜述了七味白術散、方中各藥對調節腸道微生態的調節作用, 以及七味白術散中藥的主要活性成分以及概況, 內容較全面. 備註 編輯郭鵬電編魯亞靜 

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