補陽也五湯幹預發炎反應抗動脈粥狀硬化研究進展
動脈粥狀硬化(atherosclerosis, AS)是一種慢性發炎性疾病，主要表現為動脈內膜脂質沉積和發炎反應。此疾病是心臟與腦血管疾病的主要原因之一，對人類健康構成嚴重威脅。 AS會導致動脈狹窄、斑塊破裂和血栓形成，進而引發心肌梗塞、腦中風中等嚴重後果。
AS的发病机制涉及脂质代谢紊乱、氧化应激和炎症之间的相互作用 [1] 。其中炎症反应贯穿着AS的始终。动脉粥样硬化(AS)在高血压、高血脂、高血糖等危险因素作用下，引起血管内皮细胞损伤和脂质代谢紊乱，导致血管壁通透性增加和脂质沉积。此外，损伤的内皮细胞还会释放黏附分子，进而促进单核细胞和T细胞黏附并激活为巨噬细胞，形成泡沫细胞和脂质条纹。AS进展期的主要特征是血管壁的局部增生性炎症，炎症细胞和单核细胞会释放单核细胞趋化蛋白-1，激活白细胞，导致血管平滑肌细胞增殖，巨噬细胞和T细胞浸润，进而导致血管的重构。与此相对，AS后期主要表现为巨噬细胞衍生的酶降解细胞外基质，导致血管平滑肌细胞发生死亡或凋亡，最终形成斑块破裂和血栓形成。由CANTOS研究结果可知，卡那单抗可以显著降低心肌梗死患者的血浆中CRP和IL-6等炎症标志物水平，而血脂水平则无明显改变 [2] 。因此，CANTOS研究为抗炎治疗心血管疾病奠定了基础。
目前臨床用於治療動脈粥狀硬化(AS)的抗發炎藥物包括廣泛的抗發炎藥物和標靶特定抗發炎藥物等[ 3 ] 。在廣泛抗發炎藥物中，秋水仙鹼是研究最多的藥物，但是針對它降低AS患者發生危險事件的研究仍處於初步階段，需要更多的臨床研究來明確其在AS治療中的適用性。目前研究的熱點是針對IL-1訊號通路的卡納單抗，它是一種單株抗體製劑，價格昂貴，目前相關研究仍相對較少，因此無法推廣到臨床應用中。
同時，中醫認為氣虛血瘀是AS的主要病機，因此益氣活血法是AS的主要治法之一[ 4 ] 。補陽還五湯出自清朝醫家王清任所著《醫林改錯》，是益氣活血法的代表方。最新研究[ 5 ] 證明補陽還五湯透過抑制NF-κB發炎訊號路徑的激活，降低發炎因子表現水平，保護TNF-α誘導損傷的血管內皮細胞，達到抗動脈粥狀硬化的功效。因此，本文將綜述補陽還五湯單味藥有效成分及成方對於發炎反應的影響及相關作用機制，為推進補陽還五湯抗發炎治療AS提供科學依據。
在該方中，黃耆被大量使用，其作用在於補氣，氣旺則血行暢通。此外，當歸、川芎、赤芍有活血合營的作用；桃仁、紅花、地龍則有活血化瘀的功效。綜合發揮益氣行血、祛瘀通絡之功。研究表明，補陽還五湯治療AS的特徵在於其成分多、作用標靶多、治療途徑多[ 6 ] 。
2.1. 黃耆
黃耆屬於補氣藥，其味甘、微溫，歸於肺、脾經，有補氣升陽、益氣固表、利水消腫、滯留、脫毒排膿、斂瘡生肌等功效。黃耆的入藥部位主要為豆科植物蒙古黃耆或莢膜黃耆的乾燥根莖。其化學成分主要包括多醣類、皂苷類、黃酮類、胺基酸類、生物鹼類。黃耆有多種藥理作用，如可抗腫瘤、保護心腦血管、提升免疫系統功能、保護肺、肝腎等組織[ 7 ] 。最近一項研究發現，黃耆對抗AS的有效成分主要包括黃耆多醣、黃耆甲苷、黃酮類。其中，黃耆甲苷透過調節CD40訊號進而降低TNF-α、sVACM-1等發炎因子水準及抑制NLRP3蛋白表達，發揮抗發炎作用[ 8 ] 。彭昕等[ 9 ] 的研究證實，三七和黃耆主要有效成分的配伍可藉由調控NF-κB訊號路徑、抑制發炎和細胞凋亡，發揮抗AS的作用。
2.2. 赤芍
赤芍屬於清熱藥，其味苦，性微寒，歸肝、脾經，功效為清熱涼血、祛瘀止痛。其入藥部位為毛茛科植物芍藥或川赤芍的乾燥根，主要化學成分為萜類、鞣質類、黃酮類等。赤芍的藥理作用廣泛，包括抗血栓、抗氧化、抗發炎、降血糖、抗腫瘤、抗憂鬱、抗輻射和抗病毒等方面[ 10 ] 。任玲等[ 11 ] 研究顯示鞣花酸、芍藥苷、黃芩素等為赤芍抗動脈粥狀硬化的有效成分。其中，芍藥苷透過調控MAPK和NF-κB訊號通路，抑制血管內皮細胞增生和遷移、降低發炎細胞激素水平、抑制泡沫細胞的形成，減輕血管發炎。
2.3. 川芎
川芎屬於活血化瘀藥，味辛，性溫，歸肝、膽、心包經。具有活血行氣、祛風止痛的功效。其入藥部位為繖形科藁本屬植物川芎的乾燥根莖。化學成分主要有揮發油類、生物鹼類、多醣等，藥理作用包括鎮痛、抗發炎、抗動脈粥狀硬化、抗氧化、抗腫瘤、抗凝血、抗憂鬱及抗衰老等[ 12 ] 。吳立旗等[ 13 ] 關於梔子川芎膠囊防治動脈粥樣硬化的網絡藥理學研究表明，葉酸和槲皮素是網絡中的核心成分，可透過幹預發炎反應、ROS代謝、脂質代謝等，調控PI3K -AKT通路、HIF-1通路等多個訊息通路，從發炎反應、氧化壓力、脂質和營養物質代謝等多方面乾預動脈粥狀硬化，發揮其治療作用。最新的阿魏酸(FA)藥理作用研究證明FA可調控NF-κB、Nrf2/HO-1等訊號通路，抑制NLRP3發炎小體表現、抑制發炎因子及黏附因子表現等多種作用，進而發揮抗發炎作用以改善動脈粥狀硬化[ 14 ] 。
2.4. 當歸
当归属于补血药，味甘辛，性温，归属于肝、心、脾三经。当归的功效包括补血活血、调经止痛、润肠通便。入药部位为伞形科植物当归的干燥根茎，其主要化学成分为挥发油、有机酸以及多糖类等。当归具有多种药理作用，例如抗氧化、抗肿瘤、抗炎镇痛、抗AS等作用 [15] 。李晓乾 [16] 等学者的研究表明，当归可以通过介导NF-κB、MAPKs和Nrf2/HO-1信号通路，来干预AP-1、iNOS和COX-2等表达，巨噬细胞发生极化时，抑制炎症因子的释放，从而减缓动脉粥样硬化的发生。
2.5. 桃仁
桃仁屬於活血藥，味苦甘，性平，歸心經、肝經和大腸經。桃仁具有活血祛瘀、潤腸通便、止咳平喘多種功效。入藥部位為薔薇科植物桃或山桃的乾燥成熟種子。揮發油類、氰苷、黃酮類等是桃仁主要化學成分。桃仁具有多種藥理作用，例如心臟血管保護、抑制AS、神經保護、抗發炎、抗腫瘤、調節免疫系統、保護肝腎功能等作用[ 17 ] 。桃仁對於寒熱不同類型的血瘀證徵像也都有改善作用，能夠降低兩種證型血管內皮細胞損傷。針對寒凝血瘀證，桃仁可能透過減少NF-κB總蛋白降解並促進其核移位的方式，來發揮轉錄因子的功能，從而改善循環障礙狀態。對於瘀熱互結算，桃仁則能夠促進NF-κB mRNA轉錄和NF-κB總蛋白表達，阻止其移入核內發揮效應[ 18 ] 。
2.6. 紅花
紅花屬於活血化瘀藥，味辛微苦，性溫，歸心肝二經，具有活血通經、散瘀止痛的功效。入藥部位為其乾燥花。其主要化學成分為黃酮類、生物鹼類、聚炔類等，其中類黃酮類化合物的研究最為廣泛。現代研究表明，紅花不僅對心腦血管和免疫系統有一定的作用，而且還具有抗發炎鎮痛、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理活性[ 19 ] 。有研究顯示[ 20 ] ，羥基紅花黃色素A可透過不同的治療標靶和多種訊號通路，如降低發炎活動、抑制凋亡、調控自噬、改善血管活性、調節血管新生和重塑等，發揮心臟保護作用。臨床和基礎研究都證實了在心臟缺血再灌注損傷、冠狀動脈粥樣硬化心臟病等疾病治療中的療效，具有廣泛的開發應用價值。
2.7. 地龍
地龍屬於息風止痙藥，性寒，味鹹，入肝脾膀胱三經，功效為平肝熄風、通絡利尿、清熱止痙、平喘等。其主要化學成分包括蛋白質、胺基酸、酵素類等。藥理作用主要表現為抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、降血壓、平喘等[ 21 ] 。蛭龍活血通瘀膠囊可調控NF-κB/NLRP3訊號通路，下調NF-κB，抑制NLRP3發炎小體的活化及下游發炎因子表達，改善斑塊形成，發揮抗動脈粥狀硬化的作用[ 22 ] 。
發炎反應存在於AS發生發展，而介導發炎反應的訊號路徑繁多且複雜，主要包括以下六個訊號路徑[ 23 ] 。
3.1. 轉錄因子核因子-κB (NF-κB)訊息傳遞路徑
NF-κB訊號通路在多個方面參與AS形成的病理生理過程，包括發炎反應、氧化壓力、內皮細胞(ECs)損傷、凋亡、平滑肌(VSMCs)增殖和遷移。此訊號路徑可促進AS的產生與發展，而阻斷NF-κB訊號則可發揮抗AS的作用[ 24 ] 。郭春蘭[ 25 ] 等發現補陽還五湯透過下調NF-κB p65 mRNA及NFκB p65蛋白的表達，減輕了動脈粥狀硬化大鼠VSMCs的增殖，達到抗AS的作用。
3.2. 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)依賴性訊號通路
MAPK訊號路徑含有轉錄因子、酵素和其他激酶等底物，因此對人體有廣泛的調節機制。此轉導途徑在心血管疾病的發生和發展中發揮重要作用。哺乳動物包含十餘種MAPK基因，其中p38 MAPK主要參與發炎反應的訊號傳導。在氧化壓力、細胞激素和生長因子等刺激下，p38 MAPK被激活，並在AS病變中大量存在[ 26 ] 。研究人員發現，補陽還五湯可以降低同型半胱氨酸所致動脈粥樣硬化模型小鼠血管組織中ROS含量，下調p38 MAPK、ERK、Cx43蛋白的表達水平，同時提高Cx37蛋白的表達水平，改善細胞間隙連接通訊功能，從而發揮抗AS的作用[ 27 ] 。
3.3. CD40/CD40L訊號通路
CD40屬於TNF受體超家族的家族成員，而CD40L則是其配體。當AS出現時，CD40與CD40L結合激活，進入細胞內激活下游信號通道，包括核轉錄因子NF-κB等，上調促炎和促血栓基因的表達，引起一系列廣泛的生物學效應，參與AS的進程[ 28 ] 。研究發現補陽還五湯中有效成分川芎嗪可以抑制CD40/CD40L發炎訊號路徑傳導，抑制缺血局部發炎反應、減少發炎因子的釋放，對急性腦缺血模型大鼠腦組織具有保護作用[ 29 ] 。
3.4. TLR依賴性訊號通路
Toll樣受體(TLRs)活化髓樣分化因子88 (MyD88)介導的細胞訊號通路，調控促發炎、抗發炎細胞因子的產生，在AS中發揮重要的協調作用[ 30 ] 。李菀榆報告證明[ 31 ] ，黃耆和當歸是補陽還五湯治療AS抗發炎的主要藥效物質，可藉由抑制TLR4/MyD88/NF-κB發炎訊號通路的激活，抑制巨噬細胞向M1型極化，減輕血管發炎反應，進而延緩AS病變。李萬壽透過動物實驗證明，補陽還五湯可藉由調控TLR4/NF-κB和PI3K/AKT/NF-κB訊號路徑抑制NF-κB，下調下游的TNF-α、ICAM-1和MMP-9炎症因子的表達，實現抗AS的作用[ 32 ] 。
3.5. 活性氧(ROS)依賴性訊號通路
NADPH氧化酶(NOX)是一种广泛存在于动物血管内皮细胞(ECs)、血管平滑肌细胞(VSMCs)等细胞膜上的复合酶，是ROS生成的重要催化酶体。NOX可以被多种因素如细胞因子、生长因子和高血糖等激活，并主要用于生成ROS。ROS是细胞内传递信号的重要信使。在一些条件下，如转化生长因子、高血糖、高脂血症等情况下，NOX显著增加ROS生成。这会导致氧化和抗氧化系统失衡，引发氧化应激反应，并且可以激活NF-κB蛋白，从而调节炎性因子的表达 [33] 。对此，赖莎等的实验表明 [34] ，补阳还五汤可以通过上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达和抑制eNOS的解偶联等方式，诱导NO释放并降低炎症因子的表达水平。因此，补阳还五汤可以从氧化应激反应和炎症反应两个方面起到抗动脉粥样硬化(AS)的作用。
3.6. 酪胺酸激酶/訊號轉導子和轉錄活化子(JAK/STAT)訊號通路
JAK/STAT是一種由細胞激素介導的訊號傳遞通路，可以被多種細胞激素激活，並調節多種細胞因子的表達。 JAK/STAT訊號路徑影響AS的形成，包括血管內皮細胞(VEC)功能障礙、血管平滑肌細胞(VSMC)的增生和遷移、發炎細胞的浸潤[ 35 ] 。傅馨瑩等的研究證明，補陽還五湯抗AS的主要有效成分是苷類，並介導JAK/STAT訊號通路，減輕發炎反應，發揮補陽還五湯抗AS發炎的作用[ 36 ] 。
補陽也五湯整方以及黃耆甲苷、芍藥苷、羥基紅花黃色素、川芎嗪、阿魏酸等主要活性成分能夠抑制NF-κB信號通路、發炎因子表達、MAPK信號通路等，從而發揮出多靶點、多途徑和多機制的抗發炎作用，能夠介入動脈粥狀硬化的發生和發展。近年來，發炎反應已成為研究動脈粥狀硬化的新熱點。然而，目前關於補陽還五湯如何透過上述機制發揮抑制動脈粥狀硬化作用的研究和文獻較少。因此，我們需要進一步探討補陽還五湯抗發炎防治動脈粥狀硬化的具體機制，特別是要研究方中其他藥物如何參與進來以及它們的濃度是否會影響補陽還五湯的防治作用。此外，我們還需要進行更深入的臨床研究，以便更好地了解其在治療動脈粥狀硬化方面的作用。這些研究結果不僅能夠為動脈粥狀硬化的實驗研究提供科學依據，更有利於為臨床治療提供新的標靶和途徑。
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