帕金森氏症的中藥治療研究進展Research Progress on Traditional Chinese Medicine Treatment of Parkinson's Disease
帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)是一種嚴重危害老年人身體健康的神經退化性疾病。帕金森氏症在臨床上分為運動症狀與非運動症狀，運動症狀主要有肌肉強直、震顫、平衡障礙，非運動症狀主要為認知障礙、憂鬱、便秘及睡眠障礙。隨著病情的發展患者常常因為異動症、跌倒、語言障礙等導致生活不能自理，生活品質嚴重下降。臨床用於治療巴金森氏症的西藥有複方左旋多巴製劑、多巴胺受體激動劑、抗膽鹼能藥金剛烷胺等[ 1 ] 。雖然用於治療帕金森氏症的西藥種類很多，但仍然沒有可以完全治癒帕金森氏症的藥。且隨著用藥時間的延長，不良反應逐漸增多，經濟負擔也隨之加重。如臨床上用於帕金森氏症治療首選藥是左旋多巴，然而在長時間服用後，多數患者常出現“異動症”，此副作用會嚴重影響帕金森氏症患者的日常生活[ 2 ] 。臨床上也採取美多巴的複方治療方案，但長期服用美多巴可出現憂鬱、焦慮、失眠、靜坐不能等副作用。全人群帕金森氏症的盛行率為0.3%，我國帕金森氏症患者數佔全球帕金森氏症人數的一半。預計2030年，全球帕金森氏症病例數約為8.6 × 10 6例，而我國約4.9 × 10 6例，這必將給醫療機構和社會帶來沉重的負擔[ 3 ] 。
中醫治療帕金森的目的是控制長期使用多巴胺能藥物產生的不良反應，減少用藥的劑量，改善帕金森氏症的相關症狀。中藥具有個別化、療效時間長，不良反應少等特點，與西藥治療巴金森氏症相比有明顯的優勢。
帕金森氏症在中醫中屬於顫證的範疇，早在《黃帝內經》中就有中醫對巴金森氏症發病機制的描述。 《黃帝內經》中指出“諸風掉眩，皆屬於肝”，認為帕金森氏症的病位在肝，病因為風。 《曹伯仁醫案論》中指出“顫振，虛在肝腎兼以痰火”，肝腎陰虛，精血俱耗，內風擾動，故震顫明顯。有學者[ 4 ] 研究發現，由於巴金森氏症久治不愈，肝腎功能下降，導致氣血不足，精血不充髓海，不濡筋脈，因此病情將會更加嚴重，導致全身性僵直。 《諸病源侯論》中指出“虛勞損血耗髓，不能榮養與筋，致使筋氣極虛，故筋攣急”，氣血虧虛，導致震顫的發生。清代王肯堂的《證治準繩·顫振》中指出「此病壯年鮮有，中年以後乃有之，老年尤多。夫年老陰血不足少水不能製腎火，極為難治」。帕金森氏症以老年人居多，此時氣血虧虛，導致筋脈失養，出現震顫的症狀[ 5 ] 。 《景岳全書》中指出「血病則無主養筋，筋病則掉眩強直之類」。明朝汪機在《醫學原理》寫道帕金森氏症的病因為“有因痰火塞號經隧，有氣血不能引導，血與津液無以榮養筋脈”，導致身體震顫[ 6 ] 。綜上所述，中醫認為帕金森的發病機轉主要在於肝腎陰虛、氣血兩虧、肝風內動、痰濁內阻。因此，中醫治療巴金森氏症的關鍵為補腎養肝、益氣養血、疏肝解鬱、滌痰化瘀青、舒筋定顫。
3.1. 補腎養肝
高敏[ 7 ] 等隨機將巴金森患者分為兩組，治療組同時給予美多巴及龜鹿地黃湯(熟地黃、天麻、鹿角膠、山藥、川牛膝、龜板膠、鉤藤、山茱萸、僵蠶、地龍、川芎、菟絲子、莪療)，對照組茱萸、僵蠶、地龍、川芎、菟絲子、莪療)，對照組則給予劑量治療2週。以肝腎陰虛證評分、主要症狀中醫評分及帕金森綜合評分比較兩組患者治療情形。結果發現，龜鹿地黃湯可改善巴金森氏症患者病情，且療效確切，無明顯副作用。龜鹿地黃湯有滋補肝腎、活血通絡、熄風定痙的功效，是治療巴金森氏症的經驗之方，值得推廣應用。
大定風珠(雞子黃，阿膠，生牡蠣，龜甲，鱉甲，鉤藤，生地黃，白芍，麥冬，五味子，甘草，麻仁)具有補腎滋陰的功效。唐瑾[ 8 ] 以大定風珠治療56位巴金森患者，觀察患者使用前後非運動症狀的改變。治療後巴金森氏症患者自主神經症狀、睡眠狀態、焦慮狀態都有明顯的改善，其具體原因可能與中藥的整體性、多標靶治療有關。大定風珠使得巴金森氏症患者真陰得補、陰陽得平、經脈得活，進而改善巴金森患者的非運動症狀。
目前，上市藥品中被公認最有效的帕金森氏症治療藥物左旋多巴也出現了耐受性，用藥5年以上的多數患者會出現運動併發症，損傷患者運動功能，甚至致殘[ 9 ] 。天芪平顫方有補肝腎、祛痰瘀的功效，肝氣疏則震顫平，氣血充則風痰止。魏江磊[ 10 ] 等以天芪平顫方加減治療左旋多巴所導致的異動症患者。治療後，治療組患者的客觀評分顯著降於對照組，天芪平顫方能夠改善左旋多巴導致的不良反應，特別是臉部及上肢效果較佳。
有學者[ 11 ] 研究發現，服用自擬參藤除顫湯(人參，白芍，石菖蒲，雞血藤，蟬蛻，鱉甲、僵蠶，鉤藤，木瓜，天麻，茯苓，枸杞，甘草)能夠改善帕金森病患者基本症狀。患者病程越短，治癒率越高(30.8%)；對於病程長的患者也有一定效果。吉春青[ 12 ] 以腎疏肝、清熱養血法為指導能明顯改善巴金森病患的臨床症狀，提升病患睡眠品質、焦慮、認知功能等精神狀況。研究顯示，養肝補腎對於治療帕金森氏症患者都有改善作用[ 6 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] ，對患者非運動症狀有顯著的效果[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] 。
3.2. 益氣養血
陳松盛[ 5 ] 等隨機將巴金森氏症患者分為兩組，治療組服用美多巴和補腎活血中藥(制首烏、川芎、黃精、地龍、丹參、益智仁、銀杏葉、鬱金、熟地、生山楂)，對照組單獨給予美多巴。採用帕金森氏症臨床診斷量表對兩組患者進行評分，觀察患者失眠、便秘、認知障礙、精神障礙等非運動症狀的發生率。治療後，治療組用藥前後的評分差較對照組大，失眠、便秘的發生率與對照組比較有明顯差異。補腎活血方可明顯改善巴金森氏症患者的運動症狀，非運動症狀也有一定的改善。崔笑玉[ 22 ] 等總結研究了李如奎教授止顫湯治療帕金森氏症的臨床經驗，發現李教授治療帕金森氏症多採用益氣養血，肝腎並補的方法，兼顧患者個體差異靈活用藥，大多數帕金森氏症患者病情都得到改善。鄭春葉[ 23 ] 、龍骨)。依辯證治療均取得較好的臨床療效。
3.3. 疏肝解鬱
馬丹丹[ 24 ] 等選擇70位符合研究標準的巴金森氏症憂鬱患者，隨機分為柴甘解憂湯組及氟西汀組。柴甘解憂湯組服用柴甘解憂湯湯劑(柴胡、枳殼、石菖蒲、大棗、白芍、遠志、小麥、甘草)，氟西汀組服用鹽酸氟西汀膠囊。採用帕金森綜合評分錶、漢密爾頓-17題、Beck憂鬱自評量表、中醫症候評定量表評估療效。研究發現，柴甘解憂湯組療效優於氟西汀組，對於輕度、中度患者療效較好。憂鬱障礙是帕金森氏症患者最常見的非運動障礙併發症，嚴重影響患者的生活品質。平顫解鬱方(熟地、生地、白芍、鉤藤、柴胡、製首烏、川芎)具有樹幹解鬱、補腎養肝的功效。在合理運用西醫治療的前提下，平顫解鬱方對各期帕金森患者療效顯著，明顯改善患者的運動症、非運動症狀[ 25 ] [ 26 ] 。蔡晶[ 27 ] 以柴胡加龍骨牡蠣湯治療肝氣鬱結型巴金森氏症伴隨憂鬱症患者。治療結果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯能有效改善肝氣鬱結型帕金森氏症憂鬱症患者的憂鬱症狀；提升患者的日常生活能力。其機轉是增加血清中5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量，調節單胺傳導物質神經元系統功能。
3.4. 滌痰化瘀
李軍教授從臨床經驗總結，單方面治療帕金森氏症療效不明顯，並提出滌痰化瘀法，活血化瘀的同時化痰利水治療巴金森。李教授採用二陳湯合桃花四物湯(陳皮，姜半夏，茯苓，生甘草，桃仁，紅花，赤芍，當歸，生地黃，川芎，水蛭，鉤藤，膽南星，鬼箭羽，土鱉蟲，石菊痰，水蛭，鉤藤，膽南星，鬼箭羽，土鱉蟲，石菊痰，蟬荀，蟬荀恢復腦中脈絡通達[ 28 ] 。王汝鐸[ 29 ] 運用自擬清心化痰湯(蓮子心、膽星、蘇合香、三七、竹茹各、黃連、石菖蒲、白術、遠志)治療巴金森氏症患者療效顯著，用藥後無不良反應。
4.1. 烏靈膠囊
烏靈膠囊的主要成分為烏靈菌粉，具有養心安神、補腎健腦的作用。謝燕[ 30 ] 等將86位帕金森憂鬱症患者隨機分為兩組，對照組予以多巴絲肼和鹽酸舍曲林；試驗組在對照組的治療基礎上給予烏靈膠囊，觀察烏靈膠囊治療帕金森抑鬱症患者的臨床療效及安全性。治療後，試驗組的總有效率(93.02%)顯著高於對照組(74.42%) (p < 0.05)；試驗組血清的血清胱抑素C、丙二醛水準顯著低於對照組，SOD水準顯著高於對照組(p < 0.05)；藥物不良反應發生率兩組相比無顯著差異。說明烏靈膠囊輔助治療帕金森氏憂鬱症患者療效顯著，且不會增加不良反應的發生。
4.2. 天麻鉤藤顆粒
天麻鉤藤顆粒含有黃芩苷、天麻素等有效成分，具有保護多巴胺神經元、降低腦內乙醯膽鹼酯酶活性、改善黑質去能量代謝的活性。將帕金森氏症患者隨機分為兩組，對照組僅口服左旋多巴，治療組在對照組的基礎上加服天麻鉤藤顆粒。治療結果顯示，治療組的總有效率明顯高於對照組；治療組患者的日常生活能力評分和運動能力評分明顯低於對照組。提示天麻鉤藤顆粒合併左旋多巴治療巴金森氏症患者療效顯著，能明顯改善巴金森氏症患者症狀[ 31 ] 。
4.3. 洋金花全粉膠囊
有學者[ 32 ] 對15例巴金森氏症給予洋金花全粉膠囊，同時36例服用西藥及洋金花全粉膠囊，觀察臨床療效。研究結果顯示，單獨給予洋金花全粉膠囊能有效控制早期帕金森氏症症狀，長期服用相同劑量仍能控制帕金森氏症症狀，且未發現與西藥類似的不良反應[ 32 ] 。
4.4. 熄風定顫丸
熄風定顫丸由製首烏、龜甲、天麻、白殭蠶、川芎、石菖蒲、白芍組成，滋腎補肝並重，定顫熄風兼顧。熄風定顫丸可顯著改善帕金森氏症患者的臨床症狀，改善帕金森氏症患者靜止性震顫、肌肉強直、雙手運動減少等運動症狀[ 33 ] 。
4.5. 其它中成藥
龜羚帕胺膠囊可改善巴金森氏症患者的運動症狀，提高病患生活質量，與左旋多巴聯用可減少左旋多巴製劑的用藥劑量[ 34 ] ；葛根素注射液對巴金森氏症有較好的治療作用，結合西藥可明顯提高療效[ 35 ] ；六味地致黃體能改善金氏症有較好的治療作用，痰通絡的作用，可明顯改善巴金森氏症患者症狀，減輕患者併發症[ 37 ] ；腦康顆粒可改善巴金森氏症患者運動症狀，非運動症狀以及患者日常生活能力[ 38 ]；蓯蓉顆粒、蒙藥額爾敦-烏日勒均有一定的巴金森氏症治療效果[ 39 ] [ 40 ] 。
鉤藤為茜草科植物鉤藤的帶鉤莖枝，有研究顯示鉤藤能夠改善巴金森氏症患者症狀[ 41 ] ；鉤藤萃取物能減少巴金森氏症模型小鼠神經元的凋亡，作用機轉可能是清除自由基、提高機體抗氧化能力而發揮作用[ 42 ] 。銀杏葉萃取物的主要有效成分為萜類和黃酮類化合物，有較好的神經保護作用[ 43 ] ；抑制MPTP誘導的帕金森氏症小鼠酪胺酸羥化酶陽性細胞及紋狀體多巴胺轉運蛋白陽性細胞的下降，顯著增強小鼠抗氧化壓力能力[ 44 ] [ 45 ] 。中藥梔子花的活性成分梔子苷，可透過減少凋亡和增強生長因子訊號發揮神經保護能夠[ 46 ] ；改善MPTP誘導的大鼠運動障礙，透過抑制小膠質細胞的活化、減少發炎因子表達從而保護多巴胺能神經元[ 47 ] 。首烏醇提物能促進小鼠的主動運動功能，增加小鼠紋狀體多巴胺的含量[ 48 ] 。
人參皂苷Rg 1有明顯的黑質多巴胺能神經元保護作用[ 49 ] ；人參皂苷Re可能透過改變GABA能神經元以及PPmRNA表達量發揮神經元保護作用[ 49 ] ；人參萃取物G115可以保護紋狀體中的多胺能神經元減少α-sysynuclein的異常聚集。研究顯示[ 51 ] ，黃芩苷能顯著提高巴金森氏症小鼠腦內穀胱甘肽含量，改善小鼠紋狀體多巴胺含量，防止小鼠黑質多巴胺能神經細胞流失。靈芝孢子是靈芝的生殖細胞，採用超臨界二氧化碳萃取的靈芝孢子油能改善巴金森氏症小鼠模型行為學，增加紋狀體多巴胺含量，保護黑質多巴胺神經元[ 52 ] 。松樹皮分離出的一類低聚體化合物能有效改善巴金森氏症模型小鼠的氧化壓力損傷，保護中腦多巴胺能神經元[ 53 ] 。穿心蓮內酯能抑制氧化應激，保護粒線體損傷，維持粒線體形態，顯著改善MPTP導致的帕金森氏症小鼠運動功能喪失[ 54 ] 。
紅景天具有抗氧化、抗衰老的作用，紅景天中主要的單體成分紅景天苷可以拮抗帕金森氏症小鼠黑質多巴胺神經元的變性、缺失，具有神經保護作用，其作用機制可能是增加內源性GDNF (膠質細胞源性神經營養因子)的分泌[ 55 ] ；透過調節MEF2D-NDNF (膠質細胞源性神經營養因子)的分泌[ 55 ] ；透過調節MEF2D-ND66] 神經元[ 56 ] 神經元[ 56 ] 神經元。茶多酚是一種抗氧化劑，其主要的成分為表沒食子兒茶素沒食子酸酯，佔茶多酚含量的50%~60%，可抑制MPP +引起的細胞內α-synuclein異常聚集，並緩解MPP+所致的細胞損傷[ 57 ] 。大風草萃取物能保護百草枯誘導的細胞氧化壓力損傷[ 58 ] 。
中藥治療帕金森有其獨特的優勢，保護中腦黑質多巴胺神經元，降低細胞氧化壓力水平，保護粒線體；緩解巴金森氏症患者靜止性震顫，肌強直等運動症狀和憂鬱、便秘等非運動症狀，提高患者生活品質；減少西藥多巴胺製劑增加的速度。但也存在一定的問題：中藥治療帕金森缺乏臨床實驗，大多是臨床經驗的總結；缺乏統一的療效評估標準，長期療效觀察少。今後應建立統一的療效評估標準；制定合理規範的科研設計，進行分子生物學、藥理研究中藥複方及單方的有效成分及作用機制。
*通訊作者。
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